誤解網子是海洋
這個世界是一個整體，但我們發明了網子來捕捉東西與檢查東西。然而，我們錯誤地把網子當作了實際的整體。在網子裡，我們捕捉到了智慧的魚，卻永遠無法掌握完整的海洋。
因此，我們忘記了最初的意圖，錯把網子當作了海洋。問題不在於網子本身，而在於我們誤解了網子的功能。網子確實能捕捉到魚，但永遠無法捕捉到海洋，而海洋才是我們真正渴望探索的。
– Martha Boles, Universal Patterns
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器官系統的互聯性
解剖學和生理學常常以器官系統來討論，即將不同的功能分配給各個獨立的器官。然而，正是這些系統的互聯性維持了動物的生命，而這些系統的相互作用方式由特定的動物決定。
討論腎臟病學時，需要考慮血流動力學和血液流動，檢查酸鹼平衡和氣體交換，並了解腎臟作為內分泌器官的角色。當談到代謝，即將食物轉化為能量的過程時，這種相互依賴性尤為明顯，因為化學信號在整個有機體中共享。
腎臟病學與內分泌學相結合，以應對維持體內平衡的代謝需求，而在吉拉怪蜥和哀鴿中，這些系統的相互作用突顯了其複雜性和多樣性。畢竟，對不同環境需求的適應並不僅限於一個器官系統，而需要一種協調的反應，這種反應不僅多學科而且跨學科。
沙漠毒蜥
在亞利桑那沙漠的地下洞穴深處，您會發現地球上僅有的幾種有毒蜥蜴之一：著名的吉拉怪蜥 (Gila Monster)。吉拉怪蜥是一種動作緩慢的動物，最快速度僅為每小時 1.5 英里，且只偶爾吃一頓鳥類、蛋、小型哺乳動物或爬行動物的稀有大餐。
當受到挑釁時，吉拉怪蜥可以展現出猛烈的防禦。它的咬合力極強——由於它沒有毒牙，它必須緊緊咬住並咀嚼刺激它的人或動物，將緩慢分泌到其溝槽狀牙齒上的毒液釋放到傷口中。(圖一)
吉拉怪蜥毒液的秘密
吉拉怪蜥的毒液含有多種化合物，例如常見於蛇毒中、會引起凝血病的類凝血酶酶 (thrombin-like enzyme)，另外還有透明質酸酶 (hyaluronidase) 和磷脂酶 (phospholipases)。
1980年，美國國家衛生研究院 (NIH) 的研究人員開始了「系統性搜尋昆蟲和爬行動物毒液中具有生物活性的物質」的探險——這一探索被認為是「撈魚行動」 (a fishing expedition)，因為其成果的不確定性。
他們很快發現吉拉怪蜥毒液中含有類似於血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP) 的生物活性肽，這些肽可以在哺乳動物中誘導澱粉酶的釋放。十年後，更多的生物活性肽在吉拉怪蜥的毒液中被發現，被稱為 exendin-3 和 exendin-4。這些化合物在結構上類似於激素升糖素 (glucagon) 和升糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)。(圖一)
此外，exendin-4 可以在哺乳動物組織中結合 GLP-1 受體並產生相同的生理反應。要理解吉拉怪蜥及其毒液的重要性，我們必須展開一段平行的旅程來了解 GLP-1 的生理作用。
什麼是 GLP-1？
1
腸泌素效應
長期以來，人們觀察到口服葡萄糖比靜脈葡萄糖引發更強的胰島素反應。這一現象被稱為腸泌素效應 (incretin effect)，在正常生理狀態下，這一效應負責高達70％的整體餐後胰島素反應，並由腸道分泌的腸泌素主導。GLP-1 就是腸泌素其中之一。(圖一)
2
GLP-1 的作用
GLP-1 是一種強效的胰島素分泌促進劑，它通過增加 β 細胞的數量、增強它們分泌胰島素的能力以及感知葡萄糖的能力，似乎能夠挽救隨年齡增長而導致的 β 細胞功能衰退。在 2 型糖尿病中，促胰素效應受損，被認為是導致葡萄糖耐受不良的主要病理生理缺陷之一。(圖一)
3
GLP-1 的治療潛力
將 GLP-1 輸注到糖尿病患者體內，可以改善其空腹和餐後的血漿葡萄糖數值，且不會引發低血糖，並具有增強飽腹感從而導致減肥的額外好處。然而，GLP-1 作為治療手段的應用受限於其短暫的半衰期，因為它在不到 2 分鐘內就被酶二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase 4, DPP-4) 分解而失去活性。
Exenatide 的誕生
吉拉怪蜥產生的 exendin-4 能夠結合 GLP-1 受體，但不會被 DPP-4 分解，從而延長其半衰期，使其成為可行的治療方式。
這種吉拉怪蜥毒液中的成分成為一種叫做 exenatide 的 exendin 合成版本的基礎，這是第一種用於治療 2 型糖尿病的 GLP-1 受體促效劑。
毒液製成的藥物
如果詢問毒液學領域的專家，他們會告訴你，這並不是首次將毒液用於製藥。他們會告訴你降壓藥 captopril 來自巴西箭頭蝮蛇的毒液，抗血小板藥 eptifibatide 源自佛羅里達州暗色小響尾蛇的毒液，以及現在糖尿病藥物 exenatide 是從吉拉怪蜥的唾液中提取的。
箭頭蝮蛇
降壓藥 captopril
暗色小響尾蛇
抗血小板藥物 eptifibatide
吉拉怪蜥
糖尿病藥物 exenatide
GLP-1 在腎臟的作用
雖然 GLP-1 受體最初在胰臟中被發現，但現在已經在包括大腦、肺、心臟和腎臟等許多其他組織中被報告存在。GLP-1 甚至可能是「腸-腎軸」中的關鍵角色，這是一個快速調節餐後體液和電解質平衡的系統。(圖二)
類似於葡萄糖負荷的腸泌素效應，也有人注意到口服鈉負荷 (oral sodium loads) 比靜脈鈉負荷 (intraveous sodium loads) 更快地被腎臟排泄——這似乎與醛固酮和心房利鈉肽無關。(圖二)
GLP-1 很可能也是這一過程的介質，因為已知它通過抑制近端小管中的鈉-氫交換蛋白3（sodium-hydrogen exchanger 3, NHE3），增加鈉排泄和尿液流量。GLP-1 因此可以通過促進利鈉和利尿作用直接作用於腎臟。
GLP-1 對腎絲球濾過率的影響
看似獨立於其利鈉作用，GLP-1 還能誘導腎小球血流量和濾過率 (GFR) 的增加，這可能是通過對入球小動脈的直接血管擴張作用。確實，靈長類動物的腎臟在腎小球前血管平滑肌細胞和近腎小球細胞中表現 GLP-1 受體。在正常情況下，這種增加的 GFR 被認為有助於過濾餐後多餘的電解質負荷。
那麼，有人可能擔心在糖尿病患者中，GLP-1 的作用會加重腎小球的過濾過度 (glomerular hyperfiltration)。然而，在研究 GLP-1 如何影響糖尿病中的腎小球濾過的研究中，GLP-1 相反地急性降低了腎小球的過濾過度，並伴隨著蛋白尿的減少。這可能是 GLP-1 在抑制糖尿病中的腎小球過濾過度方面的累積間接效果的結果。
腸泌素療法與糖尿病腎病變
其他基於腸泌素的療法，如二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑等腸泌素模擬劑，由於對腎臟清除的依賴性低，對於糖尿病腎病變的血糖控制可能是有用的。然而，它們完全缺乏 GLP-1 受體促效劑在腎臟和心臟代謝方面的有益效果。(圖四)
雖然 GLP-1 的作用多樣且尚未完全闡明，但僅僅是改善糖尿病血糖控制和減重，就已經改變了腎病的主要風險因素。(圖三與圖四)
GLP-1 及其腸泌素效應正在改變我們對於體內穩態機制以及內分泌器官的看法。若沒有吉拉怪蜥，我們不會有早期的治療方法來針對糖尿病的病理生理學，也不會有研究這個複雜的促胰素系統的工具。事實上，基於 GLP-1 的藥物可能是迄今為止 21 世紀最具影響力的治療劑！
吉拉怪蜥在沙漠中的水資源管理
在我們讓吉拉怪蜥從 NephMadness 的聚光燈下逃離之前，我們不能不提及沙漠中的水。許多動物 (如跳鼠) 必須應對乾燥環境的需求。
吉拉怪蜥也有獨特的適應性。它的膀胱是一個水庫，當食物和水不可得時，可以將水吸收到循環系統中。這種吸水的膀胱功能也存在於其他需要節約水分的動物中，例如蟾蜍和熊。(圖五)
和平的歌聲
與有毒的吉拉怪蜥形成鮮明對比的是，遍布北美的溫和的哀鴿 (Mourning Dove) 是和平的象徵。
哀鴿以其柔和而獨特的咕咕聲而聞名，它是一種相當甜美的動物——從字面上來說！
鳥類獨特的代謝之謎
哀鴿的血漿葡萄糖數值顯著高於健康哺乳動物。在基礎線時，其血漿葡萄糖範圍為 300-330 mg/dL。儘管這些數值很高，但哀鴿比其他體重相當的哺乳動物壽命更長，似乎也沒有伴隨高血糖而出現的氧化壓力，而氧化壓力是糖尿病造成微血管併發症的原因。
事實上，所有鳥類似乎都是高血糖的，它們的血糖數值似乎與飲食無關。這種「良性高血糖」的現象被認為是在鳥類祖先從鱷魚中分化出來時，通過一場「基因革命」早期進化而來的，這場革命極大地改變了它們的代謝過程，這些改變我們仍未完全理解。
鳥類獨特的葡萄糖調節機制
儘管鳥類世界中的葡萄糖調節大致仍然是一個謎，但有一些高血糖可能對鳥類產生影響的差異已被注意到。首先，醫學研究發現雞的白蛋白對非酶促醣化 (non-enzymatic glycosylation, glycation) 具有抵抗力。此外，鳥類似乎沒有高級糖基化終產物受體 (receptors for advanced glycation products, RAGE)，而哺乳動物具有這種受體，該受體在先天免疫中起作用，並在高血糖期間導致細胞功能障礙。
鳥類還有一種完全不同的依賴胰島素的葡萄糖攝取受體，GLUT12 (glucose transporter 12)，而大多數其他脊椎動物是 GLUT4 (glucose transporter 4)。最後，似乎在哺乳動物中，胰島素主要通過增加組織中的葡萄糖攝取來降低血漿葡萄糖，但在鳥類中似乎並非如此。相反，在哀鴿中，胰島素似乎增加了腎小球濾過率，增加了葡萄糖的濾過負荷 (filtered load)。研究人員建議，在鳥類中，通過腎臟的排泄也可能在葡萄糖調節中起重要作用。(圖六)
鳥類獨特的腎臟血液供應
能夠耐受高血糖並不是謙遜的哀鴿完成的唯一令人印象深刻的壯舉。鳥類還以在面臨嚴重血液動力學改變時，仍能保持足夠的血液供應以灌注腎臟而聞名。鳥類腎臟的血液供應不僅來自動脈血，還來自一個低壓的腎門靜脈系統，該系統來自後肢回流的血液。此外，這種門靜脈血可以通過腎門靜脈瓣膜的控制，分流到腎臟的入球靜脈系統或腔靜脈。這種門靜脈血不供應腎小球毛細血管，因此不參與腎小球濾過，但僅供應圍繞腎小管微血管 (peritubular capillary)，促進腎小管分泌和再吸收。
在獸醫學中，這導致考慮到注射到鳥類尾部的藥物可能比到達任何其他器官之前就到達腎臟，從而導致潛在的更多清除以及腎毒性。這種腎門靜脈系統實際上存在於大多數脊椎動物中 (也包括吉拉怪蜥)，但不在哺乳動物中，且通過瓣膜控制腎門靜脈血流可能是鳥類特有的。
鳥類獨特的腎元結構
鳥類的腎臟在另一個重要方面也有所不同。大多數脊椎動物的腎元中都沒有亨利氏環 (loops of Henle)——只有哺乳動物有亨利氏環，使它們能夠濃縮尿液。爬蟲類動物、兩棲動物和脊椎魚類的腎元都缺乏亨利氏環，當需要節約水分時，通常會減少過濾血液的腎小球數量，並使用其他方法來協助水和鈉的穩態，而不像哺乳動物僅依賴腎臟 (回憶一下鯊魚和海鬣蜥的鹽腺)。然而，鳥類具有兩種類型的腎元，即有亨利氏環和無亨利氏環的腎元，且在結構上比爬行動物或哺乳動物的腎元形態更加異質。(圖六)
雖然鳥類腎臟中只有 10-30％ 的腎元有亨利氏環，但它們使鳥類能夠濃縮尿液，這與爬蟲類動物不同，但效果不如哺乳動物。在面臨鹽負荷或缺水時，有證據顯示鳥類會像爬行動物一樣減少過濾腎元的數量，但特別是它們會關閉那些無法濃縮尿液的爬行動物型腎元的濾過，而仍然繼續過濾那些有亨利氏環並能濃縮尿液的哺乳動物型腎元！(圖六)
鳥類的獨特的泌尿系統
最後，與擁有可吸收水分能力的膀胱的吉拉怪蜥不同，鳥類根本沒有膀胱。相反，它們有一個泄殖腔，這是一個消化道、泌尿道和生殖道的共同開口。消化系統和泌尿系統不僅共存於泄殖腔中，還共同作用，因為尿液進入消化道的末端部分。(圖七)
消化系統和泌尿系統如何協同工作呢？鳥類以尿酸而非哺乳動物的尿素形式排泄氮廢物。尿酸以膠體溶液的形式與蛋白質結合，而不是容易結晶的水溶液形式。這樣，哀鴿排泄氮廢物的代價是需要蛋白質，這是一個沉重的代謝代價。為了不損失這些寶貴的蛋白質，鳥類通過逆行蠕動將這些尿液從泄殖腔移動到消化道的直腸，這樣蛋白質可以被降解並重新吸收到血液中。通過這一機制，多餘的水也可以從直腸尿液中重新吸收！(圖七)
來自不同物種的啟示
哀鴿的腎臟令人印象深刻，因為它們能夠耐受高血糖和低血壓，在缺水狀態下利用其腎元的功能和形態異質性，並與消化系統協作，以高效代謝的方式排泄氮廢物。
這是一隻普通的鳥，哀鴿，教會我們關於生命的非凡多樣性，什麼樣的條件可以被認為是正常的，以及如何完成體內穩態工作的多種方法。
與此同時，稀有的吉拉怪蜥及其毒液提醒我們，即使是一種化合物也可以在多個系統中發揮多種作用，並在不同物種中產生效用。以如此矛盾的方式，這些生命的普遍模式浮現出來，揭示了我們之間擁有的差異和共同點是無限的。